Cosa significa avere una mutazione genetica BRCA1 e BRCA2

All’interno del nostro DNA, che possiamo immaginare come un libretto delle istruzioni dell’organismo, i geni BRCA1 e BRCA2 svolgono il ruolo di correttori di bozze, ai quali è demandato il compito di individuare eventuali errori e intervenire per correggerli.  

Quando in questi geni si verifica una variante patogenetica, comunemente definita mutazione, viene meno proprio questa capacità di correggere gli errori genetici, favorendo la trasformazione delle cellule in senso tumorale.

Come vedremo nel corso dell’articolo, queste mutazioni sono di natura ereditaria e vengono trasmesse dai genitori ai figli, e anche se la maggior parte dei tumori è sporadica e solo il 5-10% dei carcinomi mammari è legato a fattori genetici ereditari, la presenza di una mutazione BRCA aumenta sensibilmente il rischio oncologico nel corso della vita. 

Per questo motivo, è fondamentale l’identificazione dei portatori sani o dei pazienti affetti tramite il test genetico.

Cosa sono i geni BRCA 1 e 2?

Come accennato nell’introduzione, i geni BRCA1 e BRCA2 svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della stabilità del nostro patrimonio genetico. Essi appartengono alla categoria dei geni oncosoppressori, il cui compito è quello di produrre proteine che agiscono come custodi del genoma. 

All’interno di ogni nostra cellula, il DNA è costantemente esposto a danni che, se non corretti, possono portare a una crescita cellulare incontrollata e, infine, allo sviluppo di un tumore. 

Le proteine codificate dai geni BRCA sono attori chiave nel meccanismo di Riparazione per Ricombinazione Omologa (HRR), un processo ad alta fedeltà essenziale per correggere le rotture del doppio filamento di DNA e prevenire l’accumulo di alterazioni genetiche pericolose.

Qual è la differenza tra BRCA 1 e BRCA 2?

I geni BRCA1 e BRCA2 sono entrambi oncosoppressori incaricati di riparare il DNA, ma si trovano in posizioni diverse: il primo sul cromosoma 17 e il secondo sul cromosoma 13. 

La distinzione principale riguarda l’entità dei rischi: per le donne, la mutazione BRCA1 comporta un rischio di tumore ovarico molto più elevato (44%) rispetto a BRCA2 (17%).

Anche se per il carcinoma mammario le probabilità sono simili (circa 70%), le varianti BRCA1 tendono a manifestarsi in età più giovanile e con caratteristiche più aggressive, come la “tripla negatività”. 

Infine, il gene BRCA2 è più critico per la salute maschile, poiché aumenta significativamente il rischio di tumore alla prostata e di carcinoma mammario nell’uomo.

Cosa si intende con mutazione genetica?

Quando si parla di mutazione genetica in questo contesto, ci si riferisce a una variante patogenetica (Classe 5) o probabilmente patogenetica (Classe 4), ovvero a un’alterazione permanente nella sequenza del DNA che ne modifica la struttura e la funzione della proteina corrispondente. 

Una mutazione in BRCA1 o BRCA2 è un po’ come disattivare il correttore ortografico del genoma. Piccoli errori, normalmente innocui e subito corretti, iniziano ad accumularsi, portando a una instabilità genetica che è il terreno fertile per la trasformazione neoplastica. Questo compromette la capacità della cellula di riparare i danni al DNA, aumentando significativamente la probabilità di sviluppare un tumore.

Differenza tra tumori sporadici, familiari ed ereditari

Per comprendere appieno il significato di una mutazione BRCA, è importante distinguere l’origine dei tumori in tre categorie:

• tumori sporadici: rappresentano la maggior parte dei casi e non sono legati a una predisposizione genetica ereditata;
• tumori familiari: si osservano con una frequenza maggiore all’interno di una stessa famiglia rispetto alla popolazione generale, ma senza un chiaro pattern di ereditarietà;
• tumori ereditari: costituiscono una porzione specifica e, in genere, ridotta, dei casi totali, e insorgono in individui portatori di varianti genetiche costituzionali, come quelle nei geni BRCA. Queste varianti sono presenti in tutte le cellule dell’organismo fin dalla nascita e causano un significativo incremento del rischio oncologico.

Poiché le mutazioni BRCA sono alterazioni costituzionali, la loro presenza può essere trasmessa di generazione in generazione, seguendo specifici percorsi familiari.

Trasmissione dai genitori ai figli

Le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 si trasmettono all’interno dei nuclei familiari. Essendo localizzate sul DNA costituzionale, ovvero quello presente in tutte le cellule dell’organismo, possono essere ereditate. 

Se un genitore è portatore di una variante patogenetica, ciascun figlio, indipendentemente dal sesso, ha una probabilità del 50% di ereditarla.

Detto questo, è necessario chiarire un concetto chiave: ereditare una mutazione BRCA non significa ereditare il tumore, ma una predisposizione genetica a svilupparlo. 

Essere un “portatore” significa avere un rischio oncologico individuale significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale di sviluppare determinate neoplasie nel corso della vita.

Questa condizione non implica la certezza di ammalarsi, ma impone l’adozione di adeguate strategie di sorveglianza e riduzione del rischio.

I rischi oncologici associati a BRCA1 e BRCA2

Contrariamente a quanto si tende a pensare, il rischio aumentato di sviluppare una neoplasia non è limitato a un singolo tipo di tumore, come quello al seno, ma si estende a diverse sedi, con differenze anche tra i due geni (BRCA1 e BRCA2) e tra i sessi.

Carcinoma mammario femminile e ovarico

Per le donne portatrici di una mutazione BRCA, il rischio di sviluppare un tumore nel corso della vita è significativamente aumentato per:

• carcinoma della mammella;
• carcinoma dell’ovaio, delle tube di Falloppio e del peritoneo.

Queste neoplasie rappresentano i rischi maggiori e sono il focus principale dei programmi di sorveglianza intensificata e delle opzioni di chirurgia profilattica.

Rischi per altri organi

Oltre a mammella e ovaio, è documentato un aumento del rischio oncologico anche per altri organi. In particolare, la letteratura scientifica evidenzia una correlazione con:

• carcinoma del pancreas: una mutazione germinale nel gene BRCA2 è riconosciuta come un fattore di rischio per lo sviluppo di questa neoplasia;
• carcinoma della prostata: anche per questo tumore è stato osservato un incremento del rischio, specialmente nei portatori di mutazione BRCA2.

Mutazioni BRCA nell’uomo

È un errore comune pensare che le mutazioni BRCA riguardino solo le donne, ma la verità è che anche gli uomini possono essere portatori e sviluppare tumori correlati. 

Il rischio principale per la popolazione maschile è il carcinoma mammario maschile. La diagnosi di questo tumore in un uomo, a qualsiasi età, costituisce di per sé un criterio sufficiente per raccomandare l’esecuzione del test genetico.

La diagnosi con il test genetico

L’identificazione dei soggetti portatori di mutazioni BRCA attraverso il test genetico è un pilastro della medicina personalizzata e predittiva. Questo percorso non si riduce a un semplice prelievo di sangue, ma include un processo ben strutturato che inizia con una valutazione del rischio e una consulenza specialistica.

Chi deve sottoporsi al test? (Criteri AIOM)

Secondo quanto riportato nelle “Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA predittivo e preventivo nei tumori della mammella, dell’ovaio, del pancreas e della prostata” definite dalla Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), possono accedere al test genetico BRCA solo in presenza dei seguenti criteri di eleggibilità:

• storia personale di:
  • carcinoma mammario maschile;
  • donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico;
  • donna con carcinoma mammario prima dei 36 anni;
  • donna con carcinoma mammario triplo negativo prima dei 60 anni;
  • donna con carcinoma mammario bilaterale prima dei 50 anni;
  • donna con carcinoma ovarico non mucinoso e non borderline a qualsiasi età;
  • adenocarcinoma pancreatico metastatico;
  • carcinoma prostatico metastatico.
• storia personale di carcinoma mammario prima dei 50 anni e familiarità di primo grado a,b per:
  • carcinoma mammario prima dei 50 anni;
  • carcinoma ovarico non mucinoso e non borderline a qualsiasi età;
  • carcinoma mammario bilaterale;
  • carcinoma mammario maschile;
  • carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico;
  • carcinoma prostatico metastatico.
• storia personale di carcinoma mammario dopo i 50 anni e familiarità per carcinoma mammario, ovarico, prostatico metastatico o pancreatico localmente avanzato o metastatico in 2 o più parenti in primo grado a,b tra loro (di cui uno in primo grado con lei a,b);
• storia personale di carcinoma prostatico e familiarità:
  • almeno un parente di primo grado a con carcinoma prostatico non Grade Group 1c in età prima dei 60 anni;
  • almeno 2 membri della famiglia con carcinoma prostatico non Grade Group 1c in età prima dei 50 anni.
• storia familiare di tumore del pancreas:
  • almeno 2 parenti di primo grado a con adenocarcinoma del pancreas;
  • almeno 3 membri della famiglia con adenocarcinoma del pancreas.
• storia familiare di variante patogenetica nota in un gene predisponente in un familiare.

La Consulenza Genetica Oncologica (CGO)

La Consulenza Genetica Oncologica è un momento fondamentale del percorso. Non è una semplice sessione informativa, ma uno spazio clinico, etico e psicologico cruciale. 

Il colloquio pre-test è indispensabile per raccogliere l’anamnesi, spiegare il significato del test e ottenere un consenso pienamente informato. In questa sede vengono affrontate tematiche delicate come la gestione della potenziale stigmatizzazione, le tutele contro la discriminazione e il rispetto del diritto a non essere informati del risultato del test. 

La consulenza post-test è altrettanto critica per comunicare e interpretare il risultato, fornendo supporto psicologico e delineando i successivi passi clinici.

Tipologie di analisi

Il test BRCA può avere due finalità principali, una diagnostica e una predittiva:

1. analisi diagnostica: eseguita su un paziente già affetto da tumore. In questo caso, il risultato può guidare le scelte terapeutiche, ad esempio verso farmaci mirati;
2. analisi predittiva: offerta ai familiari sani di un individuo in cui è già stata identificata una mutazione. Lo scopo è definire il loro rischio genetico e pianificare adeguate strategie di prevenzione e sorveglianza.

Come si esegue il test genetico?

Per l’analisi di una mutazione germinale (costituzionale), il test viene eseguito su un semplice campione di sangue periferico. Da questo campione viene estratto il DNA, che verrà poi analizzato in laboratorio tramite tecniche di sequenziamento per identificare eventuali varianti nei geni BRCA1 e BRCA2.

Una volta ottenuto il sequenziamento, l’interpretazione del risultato è un passaggio delicato che determina tutte le azioni successive.

Come interpretare i risultati del test?

Il referto di un test genetico non fornisce una risposta binaria “sì/no”, ma una classificazione precisa della variante genetica identificata. 

Il significato clinico di questa variante deve essere interpretato da un’equipe multidisciplinare di specialisti, che valuta le implicazioni per il paziente e la sua famiglia.

Risultato positivo

Un risultato è definito “positivo” quando viene identificata una variante genetica di:

• Classe 5 (Patogenetica): l’alterazione è in grado di modificare la funzione della proteina ed è chiaramente associata a un aumento del rischio di tumore.
• Classe 4 (Probabilmente Patogenetica): l’evidenza scientifica suggerisce fortemente che la variante sia dannosa.

Entrambe queste classificazioni hanno implicazioni cliniche dirette e richiedono l’attivazione di percorsi specifici di gestione del rischio.

Risultato negativo o non informativo

Un risultato “negativo” indica l’assenza di varianti patogenetiche note nei geni BRCA analizzati. 

Tuttavia, un test negativo può essere definito “non informativo”. Questo accade quando, in una famiglia con una forte storia di cancro, si testa un individuo sano senza aver prima identificato la specifica variante patogenetica in un parente malato. Senza conoscere la mutazione causale della famiglia, non è possibile escludere che l’individuo sano l’abbia ereditata.

Varianti di Significato Incerto (VUS)

Le Varianti di Significato Incerto (VUS), o Classe 3, rappresentano una delle maggiori sfide. Si tratta di alterazioni del DNA il cui effetto clinico non è ancora noto.

Una VUS non deve essere utilizzata per prendere decisioni cliniche, perché la loro classificazione può cambiare nel tempo grazie all’avanzamento della ricerca e all’aggiornamento dei database scientifici.

Per indagarne il potenziale effetto, vengono utilizzati strumenti bioinformatici di predizione in silico, come SIFT, Polyphen e Align GVGD, che aiutano a prevedere l’impatto funzionale della variante. Tuttavia, questi strumenti da soli non sono sufficienti per una classificazione clinica definitiva.

Cosa fare in caso di risultato positivo?

La gestione del rischio per i portatori di mutazioni BRCA è un esempio emblematico di medicina proattiva e personalizzata. 

Non esiste un’unica soluzione valida per tutti, ma un ventaglio di opzioni che vanno dalla sorveglianza intensificata alla chirurgia di riduzione del rischio, da discutere con un’equipe multidisciplinare per definire il percorso più adatto a ogni singolo individuo.

Sorveglianza clinico-strumentale intensificata

Questa strategia si basa su percorsi strutturati di sorveglianza anticipata e intensificata, finalizzati alla diagnosi il più precoce possibile. 

Per le donne, ad esempio, questo può includere controlli senologici (come mammografia e risonanza magnetica mammaria) a partire da un’età più giovane e con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione generale.

Chirurgia profilattica di riduzione del rischio

La chirurgia profilattica rappresenta l’opzione più efficace per ridurre drasticamente il rischio di sviluppare tumori BRCA-correlati.

I possibili interventi sono: 

• Mastectomia bilaterale: consiste nell’asportazione chirurgica di entrambe le ghiandole mammarie. Le meta-analisi hanno dimostrato una significativa riduzione dell’incidenza e della mortalità per tumore mammario nelle portatrici BRCA. Per la mastectomia profilattica controlaterale (in una donna già operata per un tumore a una mammella), sebbene riduca l’incidenza di un secondo tumore, non è stato dimostrato un impatto significativo sulla sopravvivenza. Se da un lato la MaRR riduce l’ansia legata al rischio, dall’altro può avere conseguenze sulla percezione dell’immagine corporea e della sessualità. È una decisione che richiede adeguato supporto psicologico;
• Salpingo-ovariectomia bilaterale: questa procedura, che prevede la rimozione di entrambe le ovaie e le tube di Falloppio, è una misura altamente efficace per la prevenzione del tumore ovarico. La decisione viene discussa con l’equipe medica, tenendo conto dell’età della donna e del suo desiderio di maternità.

Chemioprevenzione

La farmacoprevenzione consiste nell’utilizzo di farmaci per ridurre il rischio di sviluppare un tumore. Il Tamoxifene, ad esempio, ha dimostrato di ridurre il rischio di tumori mammari ormono responsivi. 

Tuttavia, i dati sulla sua efficacia nelle portatrici BRCA sono ancora limitati. Pertanto, come indicano le linee guida, la chemioprevenzione non può essere attualmente considerata un’alternativa alla prevenzione primaria ma piuttosto un suo complemento.

Modificazioni dello stile di vita

Adottare uno stile di vita sano, sebbene non possa annullare il rischio genetico, è fondamentale per mitigare altri fattori di rischio oncologico, come il sovrappeso e un eccessivo consumo di alcol, che rappresentano sfide di sanità pubblica rilevanti anche nel contesto italiano. 

Le principali raccomandazioni includono:

• seguire una dieta equilibrata;
• mantenere un peso corporeo sano;
• svolgere una regolare attività fisica;
• limitare il consumo di alcol.

Conclusioni

La decodifica del ruolo dei geni BRCA1 e BRCA2 non ha semplicemente aggiunto un capitolo all’oncologia, ma ne ha riscritto le regole. 

Rappresenta un modello esemplare e consolidato di come l’integrazione tra genetica molecolare e pratica clinica stia trasformando il cancro da una condanna a una condizione gestibile, tracciando la rotta per il futuro della medicina di precisione.

Domande Frequenti (FAQ)